制药企业洁净室的清洁与消毒

顾海霞

浙江亚东制药有限公司

阅读目录：

1 清洁卫生
2 消毒与灭菌
3 讨论
4 相关阅读

前言

    《药品生产质量管理规范》要求药品生产企业必须符合卫生要求。制药生产卫生是指生产过程中所采取的各种防止微生物污染的措施，生产卫生工作贯穿着药品生产的全过程，其中洁净室的卫生工作是重要环节，通常包括清洁、消毒、灭菌三个方面。

1 清洁卫生

1.1 污染物的来源

    清洁的目的就是要消除活性成分的交叉污染，消除异物(不洁性微粒)，降低或消除微生物及热源对药品的污染。制药企业所必须防范的污染物主要是“粒子”与“微生物”。污染的来源是多方面的，主要有以下几种：

    (1)空气带人。指空气过滤系统未能除掉的尘粒；
    (2)人员带人。据统计，洁净室内尘埃污染的80％来自操作人员；
    (3)物料等。指物料本身及其活性降解产物，常可引起药理活性或毒副作用；
    (4)设备、厂房散发的粒子等。

1.2 清洁方法

1.2.1 厂房清洁

    厂房清洁范围包括洁净室的天花板、墙壁、地面及室内的管线等。常用的方法有：

    (1)湿拖。即用湿拖把拖地；
    (2)擦洗法。即用擦洗机，利用其摩擦力进行擦洗；
    (3)高压冲洗。此方法可减少用水量，且效果好于普通冲洗法；
    (4)先用真空抽尘后湿拖。此法适用于粉末物料的区域，前提是其排气要装上过滤器。

1.2.2 设备清洁

    设备清洁方法分为三种类型：手工的、半自动的及全自动的。

    手工清洗又称拆机洗，如灌装机头、软管等拆洗，目前国内大部分生产设备都采用这种方法进行清洗。
半自动清洗是指超声波清洗。

    大型固定设备(系统)需采用在线清洗(Cleaning in piacej，即CIP)。CIP指在一个规定时间内，将一定温度的清洁液和淋洗液以控制的流速通过待清洗的系统进行循环，达到清洁的目的。CIP系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。

1.3 清洗介质和清洁剂的选择

1.3.1 清洗介质的选择

    常用的清洗介质有水和有机溶媒。水作为清洗介质的优点是无毒、无残留，且价格低廉，成为我们最常用的清洗介质。用于无菌洁净室及设备的最初清洗介质至少是纯化水，最终冲洗应使用注射用水。当生产设备上的残留物可溶于有机溶媒时，可选择丙酮、庚烷等有机溶媒清洗。

1.3.2 清洁剂的选择

    清洁剂的选择取决于待清洗设备表面污染的性质。一般来说，由于碳酸氢钠可作为注射剂的原料，氢氧化钠则常用来调节注射剂的PH值，它们兼具有去污能力强及易被冲洗掉的特点，因而成为在线清洗首选的清洁剂。螯合剂与金属离子形成络合物，可增加离子的溶解度。助悬剂使残余物悬浮在冲洗液中，易被冲洗而不会沉积在设备的其他部位。这些清洁剂都可根据污染物的性质进行选择。

2 消毒与灭菌

2.1 洁净室常用的灭菌和消毒方法

    消毒就是杀死大多数病原微生物或者使之减少到一定程度的处理方式。在这个过程中有一部分细菌或病毒由于对热力或者药力的抗性而不被破坏，因此消毒只具有相对意义。灭菌是指杀死或去除物质中的全部微生物，具有绝对意义。我们平常所说的灭菌准确地说应该称为“杀菌”。

    消毒与灭菌从机理上看分为四种方法：干热法，湿热法，药物法，电磁福射法。由这四种基本方法衍生出适用范围、使用效果相同的多种消毒和灭菌方法。

    常用的消毒方法有：紫外线照射消毒，消毒剂消毒，气体消毒(详见表1)。
    常见的灭菌方法有：高温干燥灭菌，高压蒸汽灭菌，气体灭菌，放射线灭菌等(详见表2)。

表1 几种常见的消毒方法

表2 几种常见的灭菌方法

    (1) 紫外线照射消毒是电磁辐射法的一种。紫外线的灭菌只限于被照射物的表面及空气消毒。紫外线照射对不同细菌的杀菌率是不同的，因此，只有在一定的温度下照射0.5小时以上才能有效。一般来说影响紫外线照射效果的因素有：

    ① 环境温度。环境温度在20℃、相对湿度为40%～60%的条件下，紫外灯的灭菌效果最好。
    ② 照射角度与距离。每盏紫外灯一般对空气的有效照射体积为6～15m³ 。紫外线照射角度愈大，其辐射强度愈小；距离愈大，强度愈小。
    ③ 灯的寿命。紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减退，国产紫外灯的平均寿命一般为2000小时左右。为了达到对循环空气消毒的目的，提高消毒效果，可采用气相循环消毒。

    (2) 消毒剂消毒是药物法的一种。常用的消毒剂有新洁尔灭、戊二烷、75%异丙醇、75%乙醇等。一般来说，消毒剂仅对细菌繁殖体有效，并不能杀死芽孢。但据报道，利用消毒剂的协同杀菌作用，有较好的杀芽孢效果。消毒剂的消毒效果依赖于微生物的种类、数目、物体表面光滑与否以及消毒剂的性质。在应用消毒剂消毒洁净室时需注意：

    ① 为了避免细菌对某一种消毒剂产生耐药性，消毒剂使用一段时间后应进行更换；
    ② 无菌用的消毒剂必须在层流工作台上用0.322μm过滤膜过滤后方能使用。

    (3) 气体消毒，即采用消毒液在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。消毒液有甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸、石碳酸等。其中：

    ① 甲醛消毒是当前洁净室常用的一种消毒方式。当相对湿度在65%以上、温度在24～40℃时，消毒效果达到最好。甲醛消毒操作可按照GMP要求，用量按照消毒房间的体积(10g/m³)称取。由于使用甲醛熏蒸会出现多聚甲醛的白色粉末，易附在厂房、设备、管道表面，且堵塞高效过滤器，而且甲醛熏蒸对风管有一定的腐蚀，目前臭氧消毒已被越来越广泛地应用于洁净室的消毒。

    ② 臭氧消毒是近年来发展起来的一种消毒方式。臭氧消毒具有高效、广谱的特点，不仅可以杀死细菌、肝炎病毒、真菌等。对霉菌的杀毒效果也很好。由于不存在任何有毒残留物，因此被称为无污染消毒剂。臭氧需要安装臭氧发生器，可采用内循环局部灭菌，也可利用HVAC系统通风管，送回风进行消毒。臭氧消毒简便快捷。每日作空气灭菌只需开机1～1.5小时，替代化学消毒剂熏蒸大消毒也只需2～2.5小时。由于其安全方便和消毒效果好的特点，臭氧消毒越来越被制药企业所广泛采用。

3 讨论

    不同生产区域有不同的微生物和粒子的允许限度，因而在清洁和消毒方面也要有所区别。包含清洁频率和程度等内容的书面清洁消毒规程，是洁净室卫生工作所必须的。同时，对清洁消毒的结果要进行验证。综上所述，在制药生产全过程中，必须严格按照GMP要求实施必要的清洁消毒措施，以保证药品的最终质量。

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